Vetélytársaihoz képest matuzsálemi korban került be a versenyek forgatagába, így a "dongalábú" (ahogy hazai szurkolói hívták) eleinte nem sok sikert ért el a számára szokatlan pályákon. A rossz sorozat 1950-ben szakadt meg: egy Alfa Romeóval már másodikként zárta a Forma-1-es világbajnokságot az olasz Giuseppe Farina mögött, 1951-ben pedig megnyerte a sorozatot. Következő éve nem sikerült jól: Maserati kocsijával súlyos balesetet szenvedett Monzában, és bár csodával határos módon életben maradt, sérülése miatt korábban be kellett fejeznie az idényt.
Csak 1954-ben kezdett újra versenyezni, idény közben igazolt át a Mercedes-Benz csapatához. Az együttműködés gyümölcsözőnek bizonyult, Fangio és a W196 Monoposto az év tizenkét versenyéből nyolcat megnyert. 1955 még jobban sikerült a Mercedes volánja mögött ülő "dongalábú" számára: az összes nagydíjat megnyerte.
A Mercedes istálló a sikerek csúcsán - nem lévén több bizonyítani valója - kivonult a versenysorozatból. Fangio a Ferrari versenyzője lett, az autóbalesetben elhunyt Alberto Ascari helyét vette át a csapatnál. Itt is bizonyított: három futamgyőzelmével és második helyezéseivel negyedszerre is megnyerte a világbajnoki sorozatot.
Utoljára - immár ötödik alkalommal - 1957-ben lett világbajnok, ismét a Maserati versenyzőjeként. A nürburgringi versenyen mutatott teljesítménye, amellyel bebiztosította végső győzelmét, sokáig emlékezetes maradt.
A versenyzéstől 1958-ban vonult vissza, utoljára a francia nagydíjon indult. Maseratija rosszul volt beállítva, így félő volt, hogy utolsó versenyén lekörözik a "Maestrót". A vezető Mike Hawthorn azonban tisztelete jeléül a célvonalhoz közeledve lassított, így Fangio negyedikként, de körhátrány nélkül ért célba.
Juan Manuel Fangio összesen 51 nagydíjon indult, ebből 24-et meg is nyert.
Világbajnoki címek tekintetében Michael Schumacher túlszárnyalta ugyan, de a német versenyző többször megemlítette, hogy a Forma-1 legendás alakjainak nehezebb dolguk volt, mert ők még egy olyan korszakban versenyeztek, amikor az sokkal kevésbé volt biztonságos.
Fangio élete a versenyzés után sem volt unalmas. 1958-ban kubai felkelők elrabolták, később azonban szabadon engedték. Szoros kapcsolatban maradt a Mercedes gyárral is, a cég argentínai képviselője, később tiszteletbeli elnöke volt.
Régi versenyautóival gyakran részt vett bemutató versenyeken, 1990-ben helyet kapott az autósport legendáinak csarnokában.
Nyolcvannégy éves korában, 1995-ben hunyt el Buenos Airesben. Szülővárosában, Balcaréban temették el, ahol egy róla elnevezett múzeum is őrzi emlékét.
